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2019年9月m6A RNA甲基化研究總結

發稿時間:2019-10-31來源:天昊生物


2019年9月份m6A RNA甲基化方向共有11篇5分以上文章發表(Epub時間最早也在9月份,含綜述),其中10分以上有5篇文章。這11篇文章中2篇涉及m6A檢測方法;2m6A相關綜述;2篇文章涉及METTL5這一甲基化轉移酶METTL5被證實與18S rRNAm6A修飾有關);4篇與腫瘤相關;還有1篇涉及肺纖維化


Nature Methods文章介紹了一種DART-seq的方法用于檢測m6A修飾,這種方法將胞嘧啶脫氨酶APOBEC1和與m6A結合的YTH結構域融合,表達APOBEC1-YTH的細胞能夠誘導m6A殘基臨近的胞嘧啶發生C-U的脫氨反應,從而用標準的RNA-seq能夠檢測m6A修飾位點。這種方法能夠用于低達10 ng total RNA中m6A修飾位點檢測,并且能夠檢測隨時間進展的m6A的變化,另外還可以利用長讀長的測序方法獲得長轉錄本中的m6A分布。


Nature Communications則介紹了利用納米孔測序的方法直接對RNA進行測序,利用新的算法針對m6A修飾或未修飾序列進行檢測能夠實現90%的準確性,in vivo的結果中對酵母樣本進行檢測能夠實現87%的準確性。這項結果對于研究天然的RNA分子中的修飾功能提供了新的方法。

這篇最新的Nature Reviews總結了新的表征和定量表觀轉錄組的方法,討論了m6A readers/writers/erasers相關的機制和功能中的新的概念或者爭議。


這篇綜述圍繞營養生理學和代謝領域中m6A RNA甲基化修飾的研究進展,m6A甲基化與多種人類疾病相關,包括肥胖、糖尿病、代謝綜合征和癌癥。相反地,營養和飲食也能夠調節或逆轉m6A甲基化模式對基因表達的影響。


NAR(核酸研究)雜志以突破性進展報道了METTL5能夠使18S rRNA發生m6A修飾,ZCCHC4能夠使28S rRNA發生修飾;METTL5必須與已知的甲基轉移酶激活劑TRMT112形成二聚體復合物,以獲得代謝穩定性。這篇文章首次提供了METTL5-TRMT112的原子分辨率結構,表明其RNA結合模式與其它的m6A RNA甲基轉移酶明顯不同。

而AJHG(美國人類遺傳學雜志)上則報道了通過對智力障礙患者進行外顯子測序,發現METTL5存在雙等位基因的移碼突變與智力障礙相關,這些變異以常染色體隱性遺傳的方式與疾病共分離,包括中等到嚴重的智力障礙、頭小畸形、面部畸形。文章中也提到了METTL5與其它m6A修飾蛋白的結構域相似,其可能參與神經元中DNA/RNA的表觀調控。


2019年9月哈爾濱醫科大學生物信息科學與技術學院徐娟、李永生、張云鵬課題組在Molecular Cancer上以Letter形式發表了題為“Molecular characterization and clinical relevance of m6A regulators across 33 cancer types”的論文,主要基于TCGA數據庫分析了33個癌種中m6A調控因子(regulators)的分子特征和臨床相關性。(詳見m6A純生信挖掘可以為基金申請加分

研究人員在乳腺癌中利用CRISPR screen的方法發現了遠端上游的結合蛋白1(FUBP1)是一個“long tail”驅動基因(候補的、較少發生突變、合作驅動腫瘤的基因),FUBP1能夠與其它腫瘤抑制基因協作,通過擾亂細胞分化和細胞結構實現轉化乳腺上皮細胞的功能。機制上,FUBP1參與m6A RNA甲基化調控,其缺失導致RNA剪接整體的改變,以及異常的驅動異構體廣泛的表達。這些結果表明單個基因的體細胞突變能夠參與到RNA剪接,而且m6A RNA甲基化能夠對致瘤性轉化的貢獻者提供“全副盔甲”。

該研究主要發現在惡性膠質瘤中METTL3通過調控剪接因子的無義介導的RNA衰減(NMD)及可變剪接異構體的轉變來維持其致癌的角色。首先驗證了METTL3和膠質瘤的臨床相關性,METTL3的細胞學功能;其次通過轉錄組測序和MeRIP-seq發現下調METTL3降低了SRSFs的m6A修飾水平,繼而導致基于YTHDC1的SRSFs轉錄本的NMD及蛋白表達的下降;SRSFs表達的下降會引起可變剪接異構體轉變的更大變化;METTL3缺陷影響的表型能夠通過下調BCL-X或NCOR2異構體被rescue。總體上,這些結果證實了m6A在調控NMD上新的功能,同時揭示了METTL3促進惡性膠質瘤腫瘤生長和進展的機制。

這篇文章發現METTL3與結直腸癌的臨床和功能的相關性,機制上,METTL3能夠調控pri-miR-1246的m6A甲基化修飾,從而促進pri-miR-1246的成熟,繼而通過miR-1246-SPRED2-MAPK信號通路影響結直腸癌的轉移。(相同思路可以參考m6AmiRNA研究案例

該研究利用納米級炭黑粒子誘導大鼠肺纖維化,功能機制上發現炭黑處理后pri-miR-126的m6A修飾水平及與DGCR8的結合均下降,導致了成熟的miR-126水平的降低,繼而激活了PI3K-AKT-mTOR通路,最終驅動了肺纖維化的發生。(相同思路可以參考m6AmiRNA研究案例


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